近日，化学学院吴安心教授课题组与广东医科大学郑恺鹭博士协作，成功在I₂-DMSO组合试剂介导下实现了一例三组分的新型串级环化反应，高效构建具有季碳中心的吡咯[2,1-a]异喹啉衍生物。该工作以“I₂-DMSO Mediated Multicomponent [3+2] Annulation Reaction: An Approach to Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives with a Quaternary Center”为题发表在Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03651)上。论文第一作者为华中师范大学2019级博士研究生庄诗怡，通讯作者为华中师范大学吴安心教授与广东医科大学郑恺鹭博士。

吡咯并异喹啉骨架作为一种重要的有机杂环结构，广泛存在于许多天然产物、生物碱和生物活性分子之中。研究表明，许多吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物在体外表现出良好细胞毒性和抗肿瘤活性。由于其广泛的生物活性，此类化合物的合成也引起了化学家极大的研究兴趣（图 1）。

图1. 具有生物活性的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物

（图片来源：Organic Letters）

      近年来，C−C键的断裂在有机合成中得到了广泛的关注，因为其能够使得原有的结构发生重建与重组形成新的骨架单元。然而由于C−C键具有非极性、相对惰性、热力学和动力学稳定性的特点，C−C键的断裂面临着巨大的挑战。通过释放小环的环张力可以为C−C键的断裂提供额外的驱动力，从而使其C−C键断裂能够在温和的条件下发生。

      环丙烯酮作为一类已知的符合Hückel芳香性的最小单环化合物，在配体、生物合成中间体和聚合物交联剂等领域表现出广泛的应用性。由于环丙烯酮具有两亲性，在有机合成中可将其作为2C/3C合成子，发生[2+n]/[3+n]环化反应，构建多样化的杂环化合物。其中，在金属或有机催化条件下，通过环丙烯酮的C−C键断裂将其作为3C合成子参与[3+2]环加成反应得到了快速的发展。例如，2019年李兴伟教授团队报道了一例镍催化下环丙烯酮与α,β-不饱和酮/亚胺的[3+2]环化反应，合成具有高度对映选择性的γ-烯基丁烯内酯和内酰胺衍生物（图2a）。此外，Patureau教授课题组于2022年发展了一例三苯基膦催化下环丙烯酮与苯并噁唑的去芳构化[3+2]环加成反应（图2b）。发展更加温和的催化方法将进一步丰富环丙烯酮C−C键活化的应用范围，并提高其实用性和可持续性。基于此，作者在I2-DMSO介导的条件下成功实现了环丙烯酮C−C键断裂与开环并将其作为三元合成子参与[3+2]环化过程，于一锅之中构建带有季碳中心的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物。该反应成功实现了1,2,3,4-四氢异喹啉的N−H/α-C(sp³)−H的三官能团化，并于一锅之中构建两个C−C键和一个C−N键（图2c）。

图2. 环丙烯酮参与的[3+2]环化反应

（图片来源：Organic Letters）

      为了优化反应收率，作者以苯乙酮、四氢异喹啉和二苯基环丙烯酮作为模型底物对反应条件进行了筛选，发现在添加1.2当量碘的情况下于90 ℃的DMSO中反应5小时，能够以71%的收率得到目标产物。

      在确立了最优的反应条件后，作者对反应的底物兼容性进行了考察（图3）。首先，对于给电子基取代的苯乙酮（Me, Et, OMe, OEt, 3,4-OCH2O, SMe），能够以57%–69%的收率得到目标化合物（4a–4m）。当选用吸电子基团取代的苯乙酮（CO2Me, CN, NO2）作为反应底物时，并不会对反应收率造成明显影响（4n–4q）。卤素取代的苯乙酮能良好地兼容于该反应（4r–4x），将芳基乙酮的苯环替换为其他杂环或大位阻芳环时，反应也能够顺利进行（4y–4ae）。

图3. 芳基乙酮的底物普适性考察

（图片来源：Organic Letters）

      为了进一步扩大底物范围，作者对四氢异喹啉以及环丙烯酮的底物范围进行了考察（图4）。四氢异喹啉苯环上连有给电子基团（Me, OMe）和卤素取代基（Br）时，能以中等收率得到对应的目标化合物（4af–4ah）。此外，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶也能顺利发生反应（4ai）。不论是烷基还是卤素取代的芳基环丙烯酮均能兼容于该反应，并以55%-70%的收率得到相应的产物（4aj–4aq）。

图4. 四氢异喹啉与环丙烯酮的底物普适性考察

（图片来源：Organic Letters）

      为了探究该反应可能的反应机理，作者进行了一系列的控制实验研究。在I₂-DMSO介导的条件下，苯乙酮（1a）能够以定量的收率转化为芳基酮醛（1ab）及其对应的水合物（1ac）（图5a）。在标准条件下，α-碘苯乙酮（1aa）能够与四氢异喹啉（2a）、二苯基环丙烯酮（3a）反应，表明1aa可能是该反应的中间体（图5b）。然而，芳基酮醛（1ab）并不能参与这种转化（图5 c）。将2a单独置于标准条件下反应时，能够通过GC-MS检测到3,4-二氢异喹啉（5）的存在（图5d），且当选用3,4-二氢异喹啉（5）取代四氢异喹啉（2a）参与反应时，能够以75%的收率得到目标化合物 4a（图5e）。以上结果表明3,4-二氢异喹啉（5）可能是反应中间体。氩气气体保护实验表明空气中的氧气可能不参与四氢异喹啉（2a）的氧化步骤（图5f）。最后，在不添加碘的情况下，化合物6能够与1aa和3a反应，进一步验证了1aa和亚胺离子6可能是反应中间体（图5g）。

图5. 机理探究实验

（图片来源：Organic Letters）

      基于上述的控制实验和相关的文献报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，四氢异喹啉（2a）发生碘代过程得到中间体A，随后消去一分子HI生成亚胺中间体5。与此同时，苯乙酮（1a）经碘代生成α-碘代苯乙酮（1aa），再与亚胺中间体5反应生成亚胺离子中间体6。中间体6随后失去一个质子和一个碘负离子，得到甲亚胺叶立德中间体B并发生互变异构生成中间体C。中间体C进攻另一分子的α-碘代苯乙酮（1aa）得到中间体 D。中间体D再次发生互变异构生成中间体E，并在碘负离子的作用下脱去一分子α-碘代苯乙酮，得到中间体F。中间体F亲核进攻二苯基环丙烯酮（3a）生成中间体 G，最后再经历分子内环化反应生成目标化合物4a。

图6. 可能的反应机理

（图片来源：Organic Letters）

综上所述，作者以芳基乙酮、四氢异喹啉以及环丙烯酮为起始反应原料，在I₂-DMSO组合试剂介导下实现了带有季碳中心的吡咯并[2,1-a]异喹啉骨架的高效构建。值得注意的是，该反应涉及一个C−C键的断裂和多个新化学键的构建，成功地实现了四氢异喹啉N−H/α-C(sp³)−H的三官能团化。在这一反应中，环丙烯酮能够在温和条件下发生C−C键断裂并开环，不仅开发了其全新的反应模式，还进一步丰富了其作为3C合成子的应用场景。

该项研究工作得到了国家自然科学基金（项目编号：21971079、21971080、22171098）、广东省基础与应用基础研究基金省市联合基金（2021A1515110869）、广东省医学科研基金（A2022370）、广东医科大学博士科研基金（4SG22215G）的大力支持。

吴安心教授简介：

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。

吴安心教授课题组简介：

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士生5名、硕士生10名。